Una convulsión es la manifestación clínica de descargas neuronales excesivas e hipersincrónicas, y puede presentarse como un episodio repentino, breve y transitorio de deterioro, pérdida de la conciencia, fenómenos motores paroxísticos, alteraciones psíquicas o sensoriales, o signos autonómicos. Las convulsiones se clasifican en epilépticas (manifestación de una actividad epiléptica sincrónica anormal y excesiva de las neuronas en el cerebro) o reactivas (que se presentan como respuesta del cerebro normal a una alteración transitoria en la función, generalmente de naturaleza metabólica o tóxica).
El estado epiléptico se define como una convulsión que dura >5 minutos, o como dos o más convulsiones epilépticas discretas, entre las que hay una recuperación incompleta de la conciencia.
Las convulsiones en racimo son convulsiones que se presentan con <24 horas de diferencia.
Los anticonvulsivos (antiepilépticos) se utilizan para detener una convulsión en curso, para disminuir la frecuencia de las convulsiones o para disminuir la gravedad de futuras convulsiones. Algunos de estos medicamentos deben administrarse solo en situaciones de urgencia (estado epiléptico o convulsiones en racimo), otros se usan solo para el tratamiento de mantenimiento y algunos pueden usarse para ambos.
Si es necesario administrar un fármaco durante una convulsión, la administración IV es la vía ideal para los agentes anticonvulsivos; sin embargo, las vías intrarectal, intranasal e intramuscular son alternativas cuando no hay acceso IV. Para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo, la vía oral es ideal, pero la absorción puede ser limitada o variable según la especie, el fármaco utilizado y su formulación, la combinación de fármacos e incluso la alimentación.
Fármacos anticonvulsivos de mantenimiento
Indicaciones para el tratamiento anticonvulsivo de mantenimiento en animales
La decisión de iniciar un tratamiento anticonvulsivo de mantenimiento debe basarse en la frecuencia y la gravedad de las convulsiones, la edad en el momento del inicio, la causa subyacente probable, los resultados de las pruebas diagnósticas y los problemas específicos del tratamiento en determinadas especies.
Algunas de las indicaciones específicas para el tratamiento con anticonvulsivos de mantenimiento son las siguientes:
Un episodio de convulsiones prolongado o grave, o un episodio de estado epiléptico que no está relacionado con un agente tóxico (como seguimiento al tratamiento de urgencia); consulte los análisis sobre anticonvulsivos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones en perros y gatos y en grandes animales y especies exóticas.
Convulsiones que se deben a una causa estructural en el cerebro (es decir, debidas a una lesión del prosencéfalo, como meningoencefalitis, neoplasia o malformación congénita), o que aparecen en el mes posterior a una lesión cerebral traumática.
Convulsiones que implican comportamientos no deseados, como agresión, que se presentan antes, durante o después de la convulsión, o en una fase postictal prolongada.
>1 o 2 convulsiones en un período de 6 meses que no se deban a la exposición repetida a toxinas.
Convulsiones en racimo (>1 convulsión de causa desconocida en un día determinado).
Uso clínico de anticonvulsivos de mantenimiento en animales
El tratamiento anticonvulsivo debe comenzar con la administración de un solo fármaco anticonvulsivo a la concentración mínima requerida para que surta efecto.
Se debe indicar a los propietarios que lleven un calendario para documentar la frecuencia y el patrón de las convulsiones. Este calendario, junto con las mediciones de la concentración sérica de los anticonvulsivos, se puede utilizar como guía para los cambios en las dosis de los fármacos y el tratamiento.
Si se logra controlar las convulsiones, se deben monitorear las concentraciones séricas solo de aquellos fármacos que se sabe que tienen un efecto tóxico por encima de cierta concentración (es decir, fenobarbital y bromuro de potasio).
Si el control de las convulsiones no es satisfactorio, independientemente del fármaco administrado, se debe medir la concentración mínima del fármaco en el torrente sanguíneo justo antes de que se administre la siguiente dosis, para asegurarse de que esté dentro del intervalo terapéutico (si se establece). Si la concentración del fármaco está por debajo del intervalo terapéutico, se debe aumentar la dosis para alcanzar la mayor concentración terapéutica recomendada, antes de agregar o cambiar a un nuevo fármaco.
Aunque se prefiere el tratamiento con un solo fármaco, si la concentración del fármaco está en el extremo superior del intervalo terapéutico y no se ha logrado el control de las convulsiones, podría ser necesario considerar la adición de otro anticonvulsivo.
Para suspender cualquier anticonvulsivo, debe disminuirse progresivamente la dosis del medicamento a lo largo de varias semanas, a fin de evitar precipitar una convulsión. La disminución gradual es fundamental si se administran fenobarbital y benzodiazepinas (p. ej., clorazepato), ya que la interrupción abrupta de estos medicamentos puede producir convulsiones graves por abstinencia.
Perlas y trampas
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En perros, el fenobarbital y el bromuro se consideran anticonvulsivos de mantenimiento de primera línea; el levetiracetam y la zonisamida también se suelen usar. En gatos, el fenobarbital es la primera opción habitual; sin embargo, el uso de levetiracetam y zonisamida es cada vez más frecuente.
Ningún anticonvulsivo está aprobado para su uso en grandes animales. En rumiantes, se ha utilizado fenobarbital; sin embargo, este medicamento no está aprobado para su uso en estas especies y no se han establecido tiempos de espera.
En caballos, se ha utilizado fenitoína, bromuro y fenobarbital. Las benzodiazepinas también se han utilizado para el tratamiento de urgencia de convulsiones en esta especie y, en particular, para el tratamiento de convulsiones neonatales en potros.
Sales de bromuro como anticonvulsivos de mantenimiento en animales
El bromuro es el anticonvulsivo más antiguo. Por lo general, se administra como sal inorgánica de bromuro de potasio (KBr), pero también se puede administrar como sal de sodio (NaBr). El NaBr contiene más bromuro que el KBr, y las dosis de NaBr deben disminuirse en un 15 % en consecuencia.
El bromuro puede administrarse en monoterapia en perros con epilepsia o como anticonvulsivo complementario en perros con trastornos convulsivos resistentes al tratamiento. En el caso del tratamiento con un solo fármaco, un estudio documentó una disminución >50 % de las convulsiones en aproximadamente el 74 % de los perros (1).
El bromuro se ha utilizado en caballos como anticonvulsivo de mantenimiento; sin embargo, no se ha descrito ningún estudio sobre su eficacia clínica.
El bromuro ya no se recomienda como anticonvulsivo de mantenimiento en gatos, debido al alto riesgo de una enfermedad bronquial, potencialmente mortal, caracterizada por tos e infiltrados pulmonares marcados que son evidentes en las radiografías.
Mecanismo de acción de las sales de bromuro
El bromuro parece estabilizar las membranas celulares neuronales al interferir con el transporte de cloruro a través de la membrana y potenciar el efecto del ácido γ-aminobutírico (GABA), lo que provoca la hiperpolarización de las membranas. Por esta razón, el contenido de cloruro en la ración debe permanecer constante en los perros que reciben tratamiento con bromuro, para evitar crisis episódicas causadas por el desplazamiento de bromuro.
Farmacocinética de las sales de bromuro
Absorción
El bromuro se absorbe bien en el intestino delgado.
Distribución
El bromuro puede tardar varios meses en alcanzar una concentración sérica en situación de equilibrio. El bromuro tiene un mínimo porcentaje de unión a proteínas.
Metabolismo.
El bromuro no es metabolizado por el hígado y se excreta sin alteraciones en la orina.
Eliminación
La semivida de eliminación del bromuro es extremadamente larga en perros (25-46 días); por lo tanto, lograr una cinética en situación de equilibrio puede demorar hasta 4 meses. El fármaco se excreta en la orina, sin metabolismo hepático ni intoxicación conocidos. Los factores dietéticos pueden alterar las concentraciones séricas del fármaco: las raciones ricas en cloruro generan una excreción renal excesiva y concentraciones séricas más bajas.
Consideraciones sobre la administración de la dosis de sales de bromuro
Para conocer las recomendaciones terapéuticas específicas, incluidas las dosis, consulte el capítulo correspondiente a la enfermedad.
En perros, el intervalo terapéutico para la concentración sérica de bromuro es de 1-2 mg/mL (12,5-25 mmol/L) con la administración concurrente de fenobarbital, o de 1-3 mg/mL (12,5-37,5 mmol/L) para el bromuro administrado como tratamiento único. Sin embargo, la pauta de dosificación debe adaptarse a cada paciente.
Debido a que pueden pasar varios meses hasta alcanzar una concentración sérica en situación de equilibrio, se debe administrar una dosis de carga de bromuro para lograr un control más rápido de las convulsiones. Se debe advertir a los propietarios que se puede producir una sedación marcada durante esta fase de tratamiento, pero que debe mejorar en un par de semanas. Durante esta fase de carga, podría ser necesario elevar los platos de comida y agua del perro para evitar la aspiración debido a la sedación.
Si el perro está demasiado sedado y no puede caminar, se puede suspender el régimen de administración de la dosis de carga o se pueden probar dosis diarias divididas más pequeñas. La dosis de mantenimiento regular se puede iniciar inmediatamente después.
La disminución de las dosis disminuirá los efectos adversos (náuseas, vómitos y sedación) que se deben al aumento rápido de las concentraciones séricas de bromuro.
El intervalo terapéutico de las concentraciones séricas de bromuro para caballos es de 1-2 mg/mL; se han descrito pautas de dosificación con eficacia terapéutica para el tratamiento de las convulsiones en caballos (2, 3).
En el caso del uso de bromuro en monoterapia, se pueden calcular las dosis de mantenimiento ajustadas mediante la siguiente fórmula:
CSS objetivo – CSS real) × (depuración/biodisponibilidad) = (2,5 mg/mL – CSS real ) × 0,02 = mg/kg/día agregado a la dosis existente
donde CSS = concentración en situación de equilibrio
En el caso de una administración concomitante con fenobarbital, se debe usar la siguiente fórmula:
CSS objetivo – CSS real) × (depuración/biodisponibilidad) = (2 mg/mL – CSS real) × 0,02 = mg/kg/día agregado a la dosis existente
Monitoreo de las sales de bromuro
Se puede enviar una muestra de suero en las 2 semanas posteriores a la carga, para determinar si se ha alcanzado una concentración terapéutica de bromuro. Sin embargo, es mejor verificar la muestra después de 3 meses, una vez que se hayan alcanzado las concentraciones en situación de equilibrio. El límite superior del rango terapéutico está limitado solo por los efectos adversos. Si el control de las convulsiones es adecuado, las concentraciones de bromuro deben monitorearse anualmente.
Efectos adversos de las sales de bromuro
Los bromuros suelen tolerarse bien en perros. Los efectos adversos más frecuentes son sedación, ataxia, poliuria/polidipsia y polifagia. Los bromuros también pueden causar irritación gástrica, náuseas y vómitos. Se ha descrito pancreatitis cuando se administra bromuro de manera concomitante con fenobarbital.
Muchos ensayos de laboratorio no distinguen entre los iones de bromuro y cloruro sérico, por lo que la concentración sérica de cloruro podría describirse como falsamente alta.
La intoxicación por bromuro (bromismo) se caracteriza por letargo, desorientación, delirios, hiperexcitabilidad y ataxia, que evoluciona a cuadriplejia y coma. La intoxicación por bromuro puede observarse a cualquier concentración en un perro inusualmente sensible, pero es rara cuando se usa el bromuro solo y cuando las concentraciones séricas son <1,5 mg/mL (18,75 mmol/L). Cuando se utiliza bromuro en combinación con fenobarbital, se puede producir intoxicación por bromuro en concentraciones séricas de bromuro de 2 a 3 mg/mL (25 a 37,5 mmol/L).
Los animales con signos clínicos graves de intoxicación por bromuro deben recibir tratamiento con solución salina IV (NaCl al 0,9 %), que promueve la excreción renal del ion de bromuro. Los signos clínicos deben mejorar en las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento, según la gravedad. Se debe monitorear al paciente para detectar actividad convulsiva de rebote, ya que la concentración del fármaco aumentará rápidamente.
Fenobarbital como fármaco anticonvulsivo de mantenimiento en animales
El fenobarbital es relativamente económico, se tolera bien y se puede administrar con una frecuencia de dosificación conveniente de cada 12 horas. Se ha demostrado que es eficaz para el control de las convulsiones como tratamiento de un solo fármaco en perros; en un estudio, el 82 % de los perros logró una disminución >50 % de las convulsiones (4).
El fenobarbital también se ha utilizado en caballos y potros para tratar las convulsiones causadas por la encefalopatía perinatal.
Consulte también el análisis sobre el fenobarbital en Fármacos anticonvulsivos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones en perros y gatos.
Mecanismo de acción del fenobarbital
El fenobarbital es un barbitúrico y un agonista del neurotransmisor inhibidor del receptor GABA. Funciona como anticonvulsivo al aumentar el umbral de las convulsiones y disminuir la actividad eléctrica del foco de convulsiones.
Farmacocinética del fenobarbital
Absorción
El fenobarbital tiene una alta biodisponibilidad en animales monogástricos y se absorbe rápidamente; su concentración plasmática máxima se alcanza entre 4 y 8 horas después de la administración oral.
Distribución
En perros y gatos, se requieren aproximadamente 2 semanas para alcanzar una concentración plasmática en situación de equilibrio de fenobarbital, debido a la larga vida media del fármaco (en perros, 37-75 horas [media de 53 horas]; en gatos, 35-56 horas [media de 43 horas]). El fenobarbital tiene un alto porcentaje de unión a proteínas.
Metabolismo.
El fenobarbital se metaboliza principalmente en el hígado y alrededor de un tercio se excreta sin alteraciones en la orina. El fenobarbital es un potente autoinductor de las enzimas microsomales hepáticas (sistema del citocromo P450) y, si se administra de forma crónica, puede disminuir progresivamente su propia semivida de eliminación y afectar el metabolismo hepático de otros fármacos.
Eliminación
Aproximadamente una cuarta parte de la dosis se excreta sin alteraciones en la orina.
La semivida del fenobarbital es más corta en caballos, lo que indica una depuración más rápida en esta especie (aproximadamente 24 horas después de una dosis y 11 horas después de dosis múltiples). En potros, la semivida es de aproximadamente 13 horas.
En aves, la semivida del fenobarbital es muy corta (p. ej., 1,4-1,7 horas en loros), lo que dificulta el mantenimiento de concentraciones eficaces.
Consideraciones sobre la administración de la dosis de fenobarbital
Para conocer las recomendaciones terapéuticas específicas, incluidas las dosis, consulte el capítulo correspondiente a la enfermedad.
En el caso de perros, gatos y caballos, la concentración sérica del fármaco debe ser de 15 a 35 μg/mL (de 65 a 151 μmol/L). Una concentración mínima inicial óptima es de 20 a 25 μg/mL (86 a 108 μmol/L).
El fenobarbital se ha utilizado extraoficialmente en rumiantes, con dosis extrapoladas de las utilizadas en caballos.
El fenobarbital se ha utilizado como tratamiento de mantenimiento para el control de las convulsiones en aves, con dosis extrapoladas de las utilizadas para perros.
Si las convulsiones no están bien controladas después de 30 días de tratamiento con fenobarbital, debe ajustarse la dosis de acuerdo con la concentración sérica y el grado de control de las convulsiones (deben buscarse cambios en la concentración sérica en incrementos de 5 mg/mL). Para ajustar la dosis, se puede utilizar la siguiente fórmula:
Nueva dosis oral diaria (mg) = (concentración sérica deseada/concentración sérica real) × dosis total actual (mg).
Consulte también el análisis sobre el fenobarbital en Fármacos anticonvulsivos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones en perros y gatos.
Monitoreo del fenobarbital
En perros y gatos, la concentración sérica de fenobarbital debe verificarse 2-3 semanas después del inicio del tratamiento, luego 3 meses después y, finalmente, cada 6-12 meses. También debe medirse aproximadamente 2-3 semanas después de cualquier cambio de dosis.
Perlas y trampas
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En perros, el monitoreo también debe incluir análisis bioquímicos en suero y pruebas de laboratorio.
Con el fenobarbital, la elevación de la actividad de las enzimas hepáticas (en particular la actividad de la fosfatasa alcalina), como consecuencia de la autoinducción enzimática, es frecuente.
En perros, se ha documentado hepatotoxicosis e insuficiencia hepática con la administración crónica de fenobarbital, especialmente con concentraciones séricas altas del fármaco (>35 μg/mL [150 μmol/L]). Por consiguiente, en los perros deben monitorearse cada 6-12 meses tanto la concentración sérica del fármaco como los parámetros de funcionalidad hepática (particularmente la albúmina).
Se ha descubierto que la administración de fenobarbital no produce inducción enzimática ni hepatopatía en el gato, por lo que no suele ser necesario monitorear la concentración sérica del fármaco ni la funcionalidad hepática. Sin embargo, las concentraciones séricas de fenobarbital >30 μg/mL se han correlacionado con un aumento de la actividad de la ALT en el gato, por lo que todavía se recomienda el monitoreo periódico de la actividad de las enzimas hepáticas y la concentración de fenobarbital, especialmente en gatos con sospecha de hepatopatía.
Perlas y trampas
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En caballos, se debe verificar periódicamente la concentración sérica del fármaco.
Efectos adversos del fenobarbital
En perros que recibieron fenobarbital, se ha descrito toxicosis hepática idiosincrásica (en las primeras semanas de tratamiento) y discrasia de la médula ósea (en los primeros 3-6 meses). Se recomienda la descontinuación del fármaco si se presentan estos efectos adversos.
Los efectos adversos comunes del fenobarbital son sedación, ataxia, poliuria/polidipsia y polifagia; sin embargo, estos efectos pueden disminuir en las primeras semanas de tratamiento.
Otros efectos adversos menos frecuentes son hiperexcitabilidad idiosincrásica, anemia, neutrocitopenia, trombocitopenia, dermatitis necrolítica superficial y, en muy pocos casos, pseudolinfoma. El fenobarbital también puede reducir las concentraciones de la hormona tiroidea con el uso crónico, lo que hace que los animales se vuelvan clínicamente hipotiroideos en casos poco frecuentes.
Nuevos anticonvulsivos o coadyuvantes
Clonazepam como anticonvulsivo en animales
Indicios aislados sugieren que el clonazepam es un buen anticonvulsivo en perros resistentes al fenobarbital; sin embargo, debe considerarse como último recurso.
En gatos, el clonazepam se ha utilizado como alternativa al diazepam para evitar el riesgo de hepatotoxicosis.
El clonazepam también se puede administrar como tratamiento en pulsos para controlar las convulsiones en racimo (consulte Fármacos anticonvulsivos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones en perros y gatos).
Hasta la fecha, no se han publicado datos sobre el uso de clonazepam en grandes animales o especies exóticas.
Mecanismo de acción del clonazepam
El clonazepam es una benzodiazepina que, al igual que el diazepam, es un agonista del receptor GABA y potencia la liberación de neurotransmisores monoamínicos dentro del SNC. Sin embargo, el clonazepam es más potente que el diazepam.
Farmacocinética del clonazepam
El clonazepam se somete a una eliminación saturable, lo que significa que, a medida que se aumenta la dosis o si se administra el fármaco durante >1 semana, la semivida aumenta (p. ej., de 1,5 a 3 horas). La tolerancia a este medicamento se desarrolla más lentamente que con el diazepam.
Consideraciones sobre la administración de la dosis de clonazepam
Para conocer las recomendaciones terapéuticas específicas, incluidas las dosis, consulte el capítulo correspondiente a la enfermedad.
Consulte también el análisis sobre el clonazepam en Fármacos anticonvulsivos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones en perros y gatos.
Efectos adversos del clonazepam
Se han descrito casos de sedación, polifagia y excitación paradójica (excitación excesiva, ansiedad o agresión) como efectos adversos del clonazepam en perros. A veces, se produce diarrea; comenzar la administración del medicamento cada 24 horas y aumentar la frecuencia a cada 8 horas durante varios días puede ayudar a prevenir la diarrea.
Después de un tratamiento crónico, se puede producir síndrome de abstinencia, que incluye inquietud, pérdida de peso, pirexia, decúbito y convulsiones por abstinencia. Una disminución lenta, durante 1 mes, debería minimizar estos efectos.
Clorazepato dipotásico como anticonvulsivo en animales
El clorazepato se ha tenido en cuenta para tratar las convulsiones en animales. Informes aislados sugieren que podría ser eficaz para casos resistentes al tratamiento en perros. Sin embargo, debido a la falta de datos publicados sobre su eficacia, debe tenerse en cuenta solo como último recurso.
La administración como tratamiento en pulsos para detener las convulsiones en racimo es el uso preferido del clorazepato (consulte Fármacos anticonvulsivos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones en perros y gatos).
Hasta la fecha, no se han publicado datos sobre el uso del clorazepato en grandes animales o especies exóticas.
Consulte también el análisis sobre el clorazepato dipotásico en Fármacos anticonvulsivos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones en perros y gatos.
Mecanismo de acción del clorazepato dipotásico
El clorazepato es una benzodiazepina con un mecanismo de acción similar al del clonazepam (consulte arriba).
Farmacocinética del clorazepato dipotásico
El clorazepato se hidroliza en desmetildiazepam, un metabolito activo del diazepam con una semivida de 3-6 horas en perros.
Efectos adversos del clorazepato dipotásico
Debido a la posibilidad de que se produzcan convulsiones por abstinencia graves y mortales, se recomienda una disminución gradual lenta, si es necesario suspender el clorazepato.
Felbamato como anticonvulsivo en animales
Se ha demostrado que el felbamato es eficaz para el control de convulsiones focales complejas en perros. La principal ventaja del felbamato es su ausencia de sedación.
Actualmente, no se dispone de información clínica sobre el uso del felbamato en gatos y otras especies.
Mecanismo de acción del felbamato
El felbamato es un anticonvulsivo dicarbamato que ejerce sus efectos bloqueando la excitación neuronal mediada por N-metil-d-aspartato.
Farmacocinética del felbamato
El sistema del citocromo P450 metaboliza el felbamato en el hígado; sin embargo, el 70 % es excretado sin alteraciones por los riñones. La semivida en perros es de 5-6 horas.
Consideraciones sobre la administración de la dosis de felbamato
Para conocer las recomendaciones terapéuticas específicas, incluidas las dosis, consulte el capítulo correspondiente a la enfermedad.
El rango terapéutico del felbamato es de 25 a 100 mg/L.
Monitoreo del felbamato
La concentración sérica mínima de felbamato se puede medir 1-2 semanas después del inicio del tratamiento. En perros, se recomienda realizar un monitoreo regular de los signos de mielodepresión y disfunción hepática (1 mes después de iniciar el tratamiento, luego cada 3 meses).
Efectos adversos del felbamato
Según se describe, los efectos adversos del felbamato son muy poco frecuentes e incluyen hepatotoxicosis, mielodepresión reversible (neutrocitopenia, linfopenia y trombocitopenia), inquietud, agitación, temblores generalizados y, posiblemente, queratoconjuntivitis seca. En seres humanos, el felbamato se ha asociado con anemia aplásica y toxicosis hepática, pero estos efectos aún no se han descrito en perros.
Gabapentina como anticonvulsivo en animales
La gabapentina es un análogo sintético del neurotransmisor inhibidor GABA que tiene propiedades analgésicas y anticonvulsivas. Se usa más comúnmente en medicina humana y veterinaria para aliviar el dolor neuropático. La gabapentina también se ha administrado para tratar problemas de comportamiento, como la ansiedad, en perros y gatos (consulte Ansiolíticos).
En un estudio, se demostró que la gabapentina disminuía la frecuencia de las convulsiones en un 50 % de los casos como tratamiento complementario (5). Otro estudio, sin embargo, no mostró una disminución considerable en la cantidad de convulsiones durante el período de estudio para la cohorte de 17 perros evaluados (6).
Si bien ningún estudio ha respaldado el uso de la gabapentina como terapia única para el control de convulsiones en gatos, podría ser útil como anticonvulsivo complementario en esta especie.
Ningún estudio ha analizado el efecto de la gabapentina en el control de las convulsiones en especies de grandes animales. Sin embargo, algunos estudios que evalúan su efecto sobre el control del dolor han mostrado resultados variables.
Mecanismo de acción de la gabapentina
El mecanismo de los efectos anticonvulsivos y analgésicos de la gabapentina no está claro; sin embargo, se cree que estos efectos son el resultado del bloqueo de los canales dependientes del calcio. Al inhibir la subunidad α-2-δ de los canales dependientes de voltaje de tipo N, la gabapentina disminuye la afluencia de calcio, necesaria para la liberación de neurotransmisores excitatorios de las neuronas presinápticas. Este efecto puede suprimir las neuronas estimuladas, involucradas en la actividad convulsiva y el dolor.
Farmacocinética de la gabapentina
En perros y gatos, la gabapentina se absorbe bien después de la administración oral; las concentraciones sanguíneas máximas se alcanzan al cabo de 2 horas. En caballos, la absorción oral es baja (16 %).
La gabapentina se somete tanto al metabolismo hepático (un tercio del fármaco) como al renal.
La gabapentina se somete a una excreción renal exclusiva. La semivida en perros y gatos es de aproximadamente 3-4 horas. La semivida de la gabapentina en caballos descrita en diferentes estudios oscila entre 3 y 15 horas.
Consideraciones sobre la administración de la dosis de gabapentina
Para conocer las recomendaciones terapéuticas específicas, incluidas las dosis, consulte el capítulo correspondiente a la enfermedad.
La dosis de gabapentina debe disminuirse en casos de disfunción renal.
Monitoreo de la gabapentina
Por lo general, no es necesario el monitoreo terapéutico de la gabapentina y, hasta la fecha, no se han descrito interacciones farmacológicas.
Efectos adversos de la gabapentina
Sedación y ataxia son los efectos adversos más frecuentes de la gabapentina en perros. En dosis más altas, se ha observado disminución del apetito, vómitos y diarrea.
Debido a que la gabapentina puede producir sedación excesiva en gatos, los aumentos de dosis deben hacerse en incrementos.
La formulación líquida de gabapentina, disponible en el mercado, que con frecuencia se prefiere para la administración en gatos y perros pequeños, contiene xilitol (300 mg/mL), que puede ser tóxico y causar insuficiencia hepática.
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Imepitoína como anticonvulsivo en animales
La imepitoína es un anticonvulsivo autorizado en Europa y Australia para el tratamiento de la epilepsia idiopática en perros. En EE. UU., está autorizada para el tratamiento de la aversión al ruido en perros, pero aún no está autorizada para el tratamiento de la epilepsia.
La eficacia de la imepitoína en monoterapia se ha comparado con la del fenobarbital en perros con epilepsia idiopática; si bien la eficacia general es menor, las convulsiones están bien controladas en algunos perros y la medicación es segura en esta especie. Un estudio sugirió un efecto beneficioso como tratamiento adicional, combinado con fenobarbital en perros (7).
No se ha investigado la imepitoína como anticonvulsivo en otras especies. El medicamento no está aprobado para su uso en gatos. Se han observado efectos gastrointestinales adversos (disminución del apetito, vómitos) con dosis más altas administradas a gatos sanos. Debido a la escasez de información sobre el uso de la imepitoína para el control de las convulsiones en gatos, se debe tener precaución al recetar este medicamento para esta especie.
No se ha establecido una dosis para grandes animales y no se han establecido tiempos de retirada para los animales de abasto.
Mecanismo de acción de la imepitoína
La imepitoína tiene un mecanismo de acción similar al de las benzodiazepinas, en el sentido de que disminuye las convulsiones al potenciar los efectos inhibitorios mediados por los receptores GABA A. También puede tener un efecto débil de bloqueo de los canales de calcio. La imepitoína es metabolizada por las enzimas hepáticas, por lo que se pueden producir interacciones con otros fármacos que afectan las enzimas P450.
Farmacocinética de la imepitoína
La imepitoína tiene una semivida de eliminación muy corta en perros (1,5-2 horas), y las concentraciones sanguíneas máximas se alcanzan aproximadamente 2 horas después de la administración oral.
Consideraciones sobre la administración de la dosis de imepitoína
Para conocer las recomendaciones terapéuticas específicas, incluidas las dosis, consulte el capítulo correspondiente a la enfermedad.
El medicamento está disponible en comprimidos de 100 mg y 400 mg (que se pueden dividir). La recomendación es comenzar con la dosis más baja e ir aumentando la dosis, poco a poco, hasta lograr el control de las convulsiones.
En la actualidad, no existen pautas para concentraciones terapéuticas de imepitoína en plasma o suero. La dosis puede aumentarse en incrementos del 50 al 100 %, hasta la dosis máxima recomendada en función de la respuesta clínica.
Efectos adversos de la imepitoína
Los efectos adversos de la imepitoína son sedación, letargo, poliuria/polidipsia y polifagia. Los efectos adversos menos frecuentes son hiperexcitabilidad, hipersalivación, vómitos, ataxia, diarrea, sensibilidad a los sonidos y agresión sin provocación.
El levetiracetam como anticonvulsivo en animales
El levetiracetam se ha utilizado como anticonvulsivo complementario en perros con epilepsia resistente al tratamiento y en gatos. En ocasiones, se administra en monoterapia para la epilepsia estructural o profilácticamente antes de la corrección quirúrgica de derivaciones portosistémicas.
De manera aislada, se ha demostrado que el levetiracetam es eficaz para controlar las convulsiones en perros con epilepsia causada por una lesión cerebral estructural, como la neoplasia o la encefalitis.
Con la administración crónica de levetiracetam en perros, se ha descrito el desarrollo de tolerancia (8).
Se ha descrito el uso aislado de levetiracetam en caballos; sin embargo, ningún estudio descrito ha analizado su eficacia para controlar las convulsiones en esta especie.
Mecanismo de acción del levetiracetam
El levetiracetam tiene un mecanismo de acción único, que está mediado por la unión a la proteína vesicular presináptica SV2A, lo que disminuye la liberación del neurotransmisor glutamato.
Farmacocinética del levetiracetam
Absorción
En perros y gatos, la formulación de liberación inmediata de levetiracetam tiene una excelente biodisponibilidad oral. En potros, la biodisponibilidad después de la administración intragástrica es excelente.
Distribución
El levetiracetam se distribuye rápidamente a todos los tejidos. Tiene un mínimo porcentaje de unión a proteínas.
Metabolismo.
El levetiracetam no sufre metabolismo hepático (al menos, no intervienen las enzimas del citocromo P450).
Eliminación
El levetiracetam se excreta principalmente sin alteraciones en la orina. La depuración podría verse afectada por la administración concurrente de fenobarbital, lo que requiere un aumento de la dosis. En perros, la formulación de liberación inmediata tiene una semivida de 3-4 horas. En gatos, la semivida es corta (3 horas). En potros, la semivida es de, aproximadamente, 8 horas después de la administración IV
Consideraciones sobre la administración de la dosis de levetiracetam
Para conocer las recomendaciones terapéuticas específicas, incluidas las dosis, consulte el capítulo correspondiente a la enfermedad.
En perros, la corta semivida del levetiracetam requiere la administración de la formulación de liberación inmediata, cada 8 horas; la formulación de liberación prolongada se puede administrar cada 12 horas.
Se debe advertir a los propietarios que se aseguren de que se dispense la forma farmacéutica correcta para su mascota y que el comprimido de liberación prolongada permanezca entero, para evitar la pérdida de su propiedad de liberación prolongada. Informes aislados sugieren que una vez que los comprimidos de liberación prolongada se rompen, pueden pasar a través del tracto gastrointestinal del perro sin digerir, a pesar de que el fármaco aún se absorbe en el torrente sanguíneo.
La formulación IV de levetiracetam se puede utilizar en casos de estado epiléptico tanto en perros como en gatos (9, 10).
Consulte también el análisis del levetiracetam en Fármacos anticonvulsivos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones en perros y gatos.
Monitoreo del levetiracetam
Por lo general, el tratamiento con levetiracetam no requiere monitoreo y no parece haber una correlación entre la concentración sérica y la eficacia terapéutica del fármaco.
Efectos adversos del levetiracetam
El levetiracetam es muy seguro y presenta efectos adversos poco frecuentes. Se han descrito vómitos, ataxia, sedación, hiperexcitabilidad, anorexia y poliuria/polidipsia en los intervalos de dosis de rutina en perros. Se ha descrito hipersalivación en gatos y se debe tener precaución en pacientes con enfermedad renal, debido a la excreción renal del medicamento.
La pregabalina como anticonvulsivo en animales
En un estudio sin enmascaramiento, 7 de 11 perros con epilepsia resistente al tratamiento se clasificaron como con respuesta positiva al tratamiento con pregabalina (11). Sin embargo, en un estudio posterior se detectó que el fármaco tiene poca eficacia en el tratamiento de perros epilépticos (12).
Mecanismo de acción de la pregabalina
La pregabalina pertenece a la misma clase de fármacos que la gabapentina y su mecanismo de acción es similar. Sin embargo, la pregabalina tiene una mayor afinidad por el sitio de unión en el que estos dos fármacos ejercen sus efectos, por lo que es más potente que la gabapentina.
Farmacocinética de la pregabalina
Un estudio farmacocinético sobre la administración oral de pregabalina en perros clínicamente normales demostró que las concentraciones máximas se alcanzan a las 1,5 horas (13) y la semivida de eliminación es de, aproximadamente, 7 horas.
Consideraciones sobre la administración de la dosis de pregabalina
Para conocer las recomendaciones terapéuticas específicas, incluidas las dosis, consulte el capítulo correspondiente a la enfermedad.
Efectos adversos de la pregabalina
Al igual que en el caso de la gabapentina, los efectos adversos de la pregabalina son sedación y ataxia.
El topiramato como anticonvulsivo en animales
Antes de iniciar el tratamiento con topiramato, se debe notificar a los propietarios sobre la escasez de información acerca de este medicamento y la falta de pruebas de su eficacia como anticonvulsivo. En un ensayo clínico prospectivo sin enmascaramiento, se evaluó el efecto del topiramato como anticonvulsivo adicional en perros con epilepsia resistente al tratamiento y se describió una disminución en la frecuencia de las convulsiones en el 50 % de los perros estudiados (14). En un estudio de gatos sanos, la formulación de liberación prolongada fue segura (15); sin embargo, no se estudió la eficacia del fármaco para el control de las convulsiones.
El topiramato no se ha estudiado como anticonvulsivo en otras especies.
Mecanismo de acción del topiramato
El topiramato es un monosacárido sustituido por sulfamato que funciona como anticonvulsivo a través de la actividad de GABA rápidamente potenciada en el cerebro.
Farmacocinética del topiramato
La semivida de eliminación del topiramato es corta en perros (de 2-4 horas), lo que sugiere que podría ser necesaria una dosis frecuente, algo que podría impedir el uso de este fármaco como anticonvulsivo de mantenimiento.
Consideraciones de administración de la dosis de topiramato
Para conocer las recomendaciones terapéuticas específicas, incluidas las dosis, consulte el capítulo correspondiente a la enfermedad.
Efectos adversos del topiramato
Los efectos adversos descritos del topiramato son pérdida de peso, sedación y ataxia. También se describió anemia asintomática leve en algunos gatos (15).
La zonisamida como anticonvulsivo en animales
La zonisamida se ha utilizado principalmente como anticonvulsivo complementario en perros con epilepsia resistente al tratamiento; sin embargo, también se puede administrar como tratamiento de un solo fármaco. En un estudio, 9 de 11 perros con epilepsia idiopática resistente al tratamiento respondieron bien a la zonisamida como tratamiento complementario (16); en otro estudio, 7 de 12 perros respondieron favorablemente (17). En un estudio en el que se analizó la administración de zonisamida sola, 6 de 10 perros con epilepsia idiopática mostraron una disminución de >50 % en la frecuencia mensual de convulsiones (18).
Los datos sobre el uso de zonisamida en gatos son limitados. Se ha demostrado que la zonisamida disminuye las descargas epileptiformes interictales en los electroencefalogramas de gatos epilépticos. En un estudio, se describió que 3 de 5 gatos tratados con zonisamida tuvieron una disminución de >50 % de las convulsiones (19). Antes de iniciar la administración de este medicamento, se debe informar a los dueños de gatos sobre la falta de pruebas clínicas que respalden el uso de la zonisamida para tratar la epilepsia en gatos.
No se ha descrito el uso de zonisamida en grandes animales o especies exóticas.
Mecanismo de acción de la zonisamida
La zonisamida es un anticonvulsivo a base de sulfonamida, con un mecanismo de acción indeterminado. Podría suprimir los canales de sodio y calcio de tipo T dependientes de voltaje que producen una excitación excesiva y, por lo tanto, estabilizar las membranas y restringir la propagación de las convulsiones desde el foco epiléptico, potenciar la acción del GABA y afectar los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico.
Farmacocinética de la zonisamida
Absorción
La zonisamida se absorbe bien.
Distribución
La zonisamida tiene un alto porcentaje de unión a proteínas.
Metabolismo.
La zonisamida es metabolizada por el sistema enzimático del citocromo P450; por lo tanto, los perros que reciben tratamiento simultáneo con un fármaco que induce enzimas microsomales hepáticas (p. ej., fenobarbital) requieren casi el doble de dosis de zonisamida que los perros que reciben zonisamida sola para alcanzar y mantener las concentraciones séricas.
Eliminación
La zonisamida tiene una semivida relativamente larga (18-28 horas en perros). En gatos, la semivida descrita es más larga (33-68 horas) que en perros.
Consideraciones sobre la administración de la dosis de zonisamida
Para conocer las recomendaciones terapéuticas específicas, incluidas las dosis, consulte el capítulo correspondiente a la enfermedad.
Monitoreo de la zonisamida
Si las convulsiones no están bien controladas por el rango terapéutico recomendado de 10-40 mg/mL, se puede medir la concentración sérica de zonisamida. Las concentraciones mínimas pueden medirse aproximadamente 7-10 días después del inicio del tratamiento o de la modificación de la dosis.
Efectos adversos de la zonisamida
Los efectos adversos de la zonisamida suelen ser leves (p. ej., ataxia transitoria, pérdida de apetito, letargo y vómitos). La zonisamida también puede afectar las hormonas tiroideas después de su uso a largo plazo.
Si bien el fármaco suele ser seguro, se debe advertir a los propietarios que, debido a la base sulfamida, pueden producirse efectos adversos (p. ej., queratoconjuntivitis seca, discrasia de la médula ósea, hepatopatía, vasculitis y acidosis metabólica). Frente a esa posibilidad, a los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al fármaco sulfamida no se les debe recetar zonisamida. Además, los cuidadores humanos con alergias conocidas a las sulfamidas deben manejar la zonisamida con precaución, si es que lo hacen.
En un estudio, se describió malestar gastrointestinal (vómitos, diarrea, náuseas) en 3 de 6 gatos que recibían tratamiento a largo plazo con zonisamida en dosis altas (20). Se recomienda una dosis más baja para limitar estos efectos adversos.
También se ha descrito ataxia y sedación. Se ha descrito un caso de pseudolinfoma en gatos (21).
Los anticonvulsivos más antiguos ya no se recomiendan para el tratamiento de mantenimiento.
Diazepam como anticonvulsivo en animales (uso previo)
Se ha descrito el uso de diazepam como anticonvulsivo de mantenimiento en perros. Sin embargo, el diazepam ya no se considera adecuado para el tratamiento de mantenimiento oral, ya que se absorbe mal, tiene una semivida corta (2,5-3,2 horas), su tasa de extracción hepática es alta y se desarrolla rápidamente tolerancia a sus efectos anticonvulsivos (en una semana).
En gatos, el diazepam no solo tiene una semivida más larga (5,5 horas) que en perros, sino que tampoco provoca el desarrollo de tolerancia a sus efectos anticonvulsivos, como ocurre en el perro. Por esta razón, el diazepam se usaba anteriormente como tratamiento de mantenimiento en gatos. Sin embargo, se ha descrito insuficiencia hepática aguda en gatos, después de la administración oral de diazepam. Esta reacción puede ser grave y mortal, y suele ocurrir después de los 5 días iniciales de tratamiento. Debido a la posibilidad de que se produzca este importante efecto adverso, el diazepam ya no se recomienda como tratamiento de mantenimiento en gatos con convulsiones.
Consulte también el análisis sobre el diazepam en Fármacos anticonvulsivos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones en perros y gatos.
Mefenitoína como anticonvulsivo en animales (uso previo)
Se ha descrito que la mefenitoína, aunque está relacionada con la fenitoína, es eficaz en perros debido a una tasa de eliminación más lenta. Los efectos adversos consisten únicamente en sedación; sin embargo, se recomienda el monitoreo hematológico periódico, ya que se han descrito discrasias sanguíneas y hepatotoxicosis en seres humanos.
Debido a que se dispone de anticonvulsivos más nuevos y seguros, ya no se recomienda el uso de mefenitoína.
Fenitoína como anticonvulsivo en animales (uso previo)
En estos momentos, ya no se recomienda el uso de fenitoína (difenilhidantoína) como terapia de mantenimiento en perros, gatos o potros, debido a sus propiedades farmacocinéticas indeseables. Su metabolismo es demasiado rápido en perros, lo que disminuye su eficacia, y demasiado lento en gatos, lo que aumenta el riesgo de toxicosis (salivación, vómitos y pérdida de peso). En potros, la administración de fenitoína produce concentraciones plasmáticas erráticas.
Primidona como anticonvulsivo en animales (uso previo)
La primidona es un barbitúrico que tiene dos metabolitos activos: fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA; o ácido feniletil malónico). El metabolito fenobarbital es probablemente el más activo; por ello, el uso de primidona puede no ser una ventaja frente al uso de fenobarbital.
Debido a que la hepatotoxicosis puede ser más probable que ocurra con primidona que con fenobarbital, y debido a que la primidona se ha asociado con necrosis hepática y lipidosis, así como con obstrucción de los canales biliares, ya no se recomienda su uso como anticonvulsivo y se debe usar fenobarbital preferentemente. La evaluación de la eficacia de la administración de la dosis de primidona se basa en la concentración sérica de fenobarbital (15-45 µg/mL).
Otros efectos adversos y signos clínicos de la sobredosis de primidona son similares a los del fenobarbital. Debido a problemas de toxicidad, tampoco se recomienda el uso de primidona en gatos.
Ácido valproico como anticonvulsivo en animales (uso previo)
Se ha descrito que el ácido valproico es eficaz como anticonvulsivo y se tolera bien. En el pasado, el ácido valproico se usaba principalmente en perros con convulsiones resistentes a otros medicamentos. El ácido valproico también se ha utilizado para tratar el comportamiento agresivo (consulte Fármacos psicotrópicos).
Los efectos adversos frecuentes del ácido valproico son malestar gastrointestinal transitorio, alopecia, sedación y vómitos. La insuficiencia hepática es poco frecuente, pero se ha descrito. El uso de ácido valproico disminuyó después de que se empezó a disponer de otros fármacos con menos efectos adversos (p. ej., zonisamida, levetiracetam). No se ha descrito el uso de ácido valproico en otras especies que no sean perros.
Aunque se desconoce el mecanismo de acción exacto, un aumento de la cantidad de GABA y la alteración de la excitabilidad neuronal son mecanismos propuestos para la actividad anticonvulsiva del ácido valproico.
La absorción oral de ácido valproico en perros es alta (cerca del 100 %) para la formulación de liberación inmediata y del 80 % para la formulación de liberación prolongada. La semivida en perros es muy corta, con un promedio de 1,4 horas (rango de 1,0-1,8 horas) (22), lo que limita la eficacia terapéutica del fármaco, a menos que se siga una pauta de dosis frecuentes o se administre la formulación de liberación prolongada.
La corta semivida del ácido valproico en perros requiere administrarlo varias veces al día para mantener su eficacia, lo que dificulta el cumplimiento por parte de los propietarios. La falta de eficacia del ácido valproico en el control de las convulsiones se debe probablemente a su semivida muy corta. La combinación de ácido valproico con otros anticonvulsivos podría aumentar su eficacia.
No se dispone de información sobre la semivida y la farmacocinética de la formulación de ácido valproico de liberación prolongada en perros. Algunas pruebas inican que el efecto anticonvulsivo podría persistir mucho después de que el fármaco se haya eliminado del plasma.
Se ha informado que las concentraciones terapéuticas de ácido valproico extrapoladas a partir de estudios en seres humanos son de 350-830 µmol/L (50-120 µg/mL) (23).
Para conocer las recomendaciones terapéuticas específicas, incluidas las dosis, consulte el capítulo correspondiente a la enfermedad.
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