Animales utilizados en investigación

Las instituciones de investigación registradas bajo la Ley de Bienestar Animal (AWA) están obligadas a presentar un informe anual al Servicio de Inspección de Sanidad Animal y Vegetal (APHIS) del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA), que detalle, entre otras especificaciones, los nombres comunes y el número de especies notificables utilizadas.

En 2024, el APHIS recibió informes de 1014 centros de investigación que abarcaban unos 775 000 animales reglamentados por la AWA, incluidos aproximadamente 134 000 cobayas, 115 000 conejos, 72 000 hámsteres, 104 000 primates no humanos (NHP, nonhuman primates), 43 000 perros, 45 000 cerdos, 12 000 gatos, 12 000 ovejas, 63 000 aves y 174 000 individuos de otras especies. El uso de perros, gatos, cobayas, hámsters y conejos disminuyó de 2023 a 2024, mientras que la cantidad de NHP utilizados se mantuvo relativamente estable (1).

En los EE. UU., no existen requisitos federales de notificación para ratones, ratas, aves, anfibios o peces utilizados en investigación, lo que dificulta la determinación precisa de las cifras de estas especies. En general, estos números se obtienen de los administradores de las colonias de cría internas, los vendedores comerciales y, a veces, los recolectores; los datos de producción y ventas de los dos últimos son de propiedad exclusiva y no se divulgan públicamente.

En 2023, las organizaciones de supervisión de la investigación y de bienestar animal estimaron que anualmente se utilizan entre 25 y 30 millones de ratones y ratas para la investigación en Estados Unidos. Más del 95 % de todos los animales de investigación (2, 3), junto con 4-5 millones de peces cebra (4) y >100 000 anfibios (5), se utilizan en estudios genéticos, de desarrollo y ambientales.

La secuenciación de genomas humanos y animales ha dado lugar a una medicina de precisión que tiene como objetivo adaptar los tratamientos para los individuos sobre la base de la genética, el entorno y el estilo de vida, en lugar de generalizar la terapia para la población. Los estudios de prueba de precisión y los estudios basados en modelos animales indican la necesidad de una mayor diversidad de especies y genotipos, más allá de los modelos convencionales centrados en el ratón. Desde 2023, la medicina de precisión ha utilizado cada vez más la genómica comparativa y los modelos multiespecie (como ratas, peces cebra, perros, cerdos y NHP) para estudiar la variación genética.

En 2024, los consorcios respaldados por los NIH y programas europeos como Infrafrontier hicieron hincapié en el uso de recursos genéticamente diversos, como los ratones Diversity Outbred (DO) y Collaborative Cross (CC) o los xenotrasplantes derivados de pacientes (células cancerosas humanas implantadas en roedores inmunodeficientes). Estos representan mejor las diferencias en la patogenia de la enfermedad humana y la respuesta terapéutica. Estos esfuerzos tienen como objetivo disminuir el fracaso traslacional y mejorar el valor predictivo y la validez al reflejar la heterogeneidad de la población humana.

El ratón doméstico, Mus musculus, es un modelo de investigación muy utilizado debido a su pequeño tamaño, su corta esperanza de vida, su adaptabilidad, su docilidad, su bajo costo y su fecundidad y sus características de salud bien definidas. La manipulación genética, como con genes humanos y de otros animales, tumores, células inmunitarias o componentes del microbioma, también es relativamente fácil en ratones.

Las técnicas de edición del genoma embrionario, como CRISPR (grupos de repeticiones palindrómicas cortas en intervalos regulares) y la edición prime, han mejorado en gran medida el uso de ratones modificados genéticamente en investigación. Esto ha llevado al establecimiento de numerosos genotipos de ratones mutantes con defectos inmunológicos y enfermedades hereditarias similares a las de los humanos y otros mamíferos. La edición de bases y epigenoma ha permitido el desarrollo de ratones con modificaciones precisas de un solo nucleótido y regulación de la expresión génica dirigida.

El fenotipado y la multiómica unicelular (p. ej., transcriptómica, epigenómica, proteómica) han mejorado la caracterización funcional y han disminuido el tiempo desde el laboratorio hasta la cama del paciente. Los modelos de ratón ahora coinjertan múltiples sistemas de tejidos humanos, lo que mejora su utilidad en la investigación de enfermedades infecciosas y oncología.

La rata noruega doméstica (Rattus norvegicus) es el segundo roedor más común, después del ratón, utilizado en la investigación. Las ratas comparten muchos de los atributos de investigación deseados de los ratones, y su mayor tamaño las hace más adecuadas para manipulaciones quirúrgicas y estudios de comportamiento. Las razas de ratas mutantes, endogámicas y exogámicas se utilizan en estudios sobre el envejecimiento, el cáncer, los efectos de las drogas, la adicción, la artritis, las lesiones cerebrales, la hipertensión, la embriología, las enfermedades endocrinas, la neurofisiología, las enfermedades infecciosas, los accidentes cerebrovasculares, el trasplante de órganos y las enfermedades inducidas quirúrgicamente.

Los avances en CRISPR y la edición de bases han permitido modelos de ratas transgénicas para la enfermedad de Alzheimer, la degeneración de la retina y los síndromes metabólicos. Las ratas son las preferidas, sobre los ratones, en los estudios neuroconductuales y del sistema inmunitario debido a sus cerebros más grandes y a su mejor idoneidad para la obtención de imágenes.

Las cobayas y los conejos son los mamíferos de investigación más comunes después de los ratones y las ratas; sin embargo, su uso en investigación ha disminuido desde la década de 1990. 

Las cobayas (Cavia porcellus) fueron uno de los primeros animales utilizados en la investigación biomédica. Las cobayas se utilizan en la investigación sobre virología respiratoria y tuberculosis, ya que la fisiología de sus vías respiratorias es similar a la de los humanos. También contribuyen sustancialmente a la investigación en inmunología, vacunas y audición. Sin embargo, su uso general en la investigación ha disminuido debido a su larga gestación (59–72 días) y al reducido tamaño de la camada (2–5).

El uso de conejos en las pruebas de seguridad de productos ha disminuido. Sin embargo, los conejos son esenciales para la investigación sobre la administración ocular de fármacos, la aterosclerosis y la ingeniería de tejidos. Además, el interés en las líneas de conejos transgénicos para estudios de inmunología y anticuerpos terapéuticos se ve favorecido por los avances en CRISPR.

Los hámsters se utilizan para estudiar la obesidad, la carcinogénesis, las enfermedades prostáticas, las toxicosis, las enfermedades infecciosas (incluidos los virus lentos), la caries dental, la bronquitis crónica y la teratogénesis. Los hámsteres sirios y siberianos son modelos clave para la investigación de la COVID-19 debido a su susceptibilidad al SARS-CoV-2, lo que permite realizar estudios de patogenia viral, transmisión y eficacia de vacunas o antivirales. 

Además del hámster sirio (Mesocricetus auratus), otras especies de hámsteres utilizadas en la investigación incluyen hámsteres armenios, siberianos (enanos o de Djungaria), chinos, europeos y turcos. Los hámsteres de fácil adquisición, se reproducen con facilidad y en su mayoría están libres de enfermedades; sin embargo, son susceptibles a padecer enfermedades víricas inducidas.

Otras especies de roedores utilizadas en la investigación incluyen jerbos, ratones venado, chinchillas, ratas algodoneras, ratas arroceras, ratas multimamadas, ratones espinosos, degús, topillos y marmotas americanas.

Aunque los modelos de roedores son los mamíferos más utilizados en investigación, los animales de mayor tamaño, como los perros, ofrecen oportunidades únicas en investigación biomédica, especialmente para estudios de enfermedades cardiovasculares, endocrinología, trastornos ortopédicos y farmacocinética. Su tamaño, capacidad de adiestramiento y fisiología hacen que los perros sean adecuados para modelos quirúrgicos y pruebas de dispositivos protésicos. Los perros son vitales en la investigación traslacional, particularmente para la implantación crónica y la telemetría. Los beagles criados específicamente se utilizan habitualmente por su temperamento dócil y su tamaño uniforme. 

El uso de perros en la investigación ha disminuido desde 1984, mientras que el uso de varias especies de ganado ha aumentado. Este cambio es consecuencia de la presión regulatoria y pública respecto al uso de perros; sin embargo, también se debe a la anatomía y fisiología comparadas de los animales de producción, lo que los convierte en mejores modelos para ciertas investigaciones. Por ejemplo, los cerdos se utilizan en investigación cardiovascular, estudios de fisiología digestiva, como modelos quirúrgicos y para xenotrasplantes. Las ovejas se utilizan para estudiar el desarrollo neonatal, la mejora de la vacuna humana, el asma, la administración de fármacos, los ritmos circadianos y las técnicas quirúrgicas.

Los primates no humanos (NHP) son fundamentales para los estudios de visión, neurociencia, enfermedades infecciosas, vacunas y pruebas de seguridad. Se han convertido en valiosos modelos de infección por VIH y enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad. El escrutinio regulatorio de la investigación con los NHP ha llevado a que países como los Países Bajos y Canadá endurezcan la revisión ética y restrinjan la financiación de la investigación con los NHP sin una justificación excepcional.

Los chimpancés (Pan troglodytes) están prohibidos en la investigación biomédica de Estados Unidos desde 2015, y la mayoría han sido retirados a santuarios de todo el mundo. Los límites de la cadena de suministro, los problemas de conservación y las prohibiciones de exportación de macacos desde Asia han impulsado el desarrollo de modelos de investigación alternativos, como los titíes y los roedores transgénicos, y han intensificado el refinamiento de las colonias de macacos existentes.

El uso de gatos en la investigación ha disminuido desde 1980. Sin embargo, los gatos siguen siendo modelos importantes en los estudios de neurociencia, envejecimiento, enfermedades hereditarias y enfermedades infecciosas. Los gatos infectados con el virus de la inmunodeficiencia felina se utilizan para estudios de neurología traslacional, en particular epilepsia, lesión de la médula espinal y patogenia lentiviral.

Las especies clave de investigación acuática son el pez cebra (Danio rerio), las ranas tetraploides sudafricanas (Xenopus laevis) y Xenopus tropicalis, una especie diploide de rápida maduración de África Occidental. Los peces cebra se mutan fácilmente para la investigación de enfermedades y cáncer. Las ranas tetraploides son valiosas para estudiar el ciclo celular y la función de los genes. 

La mutagénesis mediante CRISPR de alto rendimiento y las imágenes automatizadas han mejorado las aplicaciones del pez cebra en toxicología, la identificación de genes asociados a enfermedades raras y el fenotipado neuroconductual. Xenopus spp. se utilizan cada vez más en genómica funcional y biología regenerativa con multiómica unicelular y CRISPR.

Otras especies utilizadas en la investigación incluyen cabras, terneros, caballos, hurones, armadillos, zarigüeyas, aves, reptiles, otros anfibios, otras especies de peces e invertebrados. En el momento de redactar este capítulo, los hurones son el principal modelo de animales pequeños para la investigación de las variantes de la influenza y el SARS-CoV-2. Los invertebrados, como las moscas de la fruta, los nematodos y los cefalópodos, están avanzando como sujetos de investigación en neurobiología y ciencias del comportamiento, debido a la mejora de las herramientas genéticas y la tecnología de imágenes.