Hipercalcemia en pequeños animales
El cáncer es la causa más común de hipercalcemia en perros y la segunda causa más común en gatos. Las neoplasias malignas que se asocian con mayor frecuencia con hipercalcemia son el linfoma (en particular, del 35-55 % de los pacientes con linfoma de linfocitos T), la leucemia, el mieloma múltiple, el timoma, los carcinomas (principalmente adenocarcinoma del saco anal en perros y carcinoma de células escamosas en gatos) y los tumores paratiroideos (1).
Los mecanismos paraneoplásicos de la hipercalcemia incluyen la producción tumoral y la liberación en la circulación de mediadores solubles (como la proteína relacionada con la hormona paratiroidea [PTHrP], la interleucina-1 y la interleucina-6 [IL-1, IL-6] y el calcitriol) por parte de las células tumorales; liberación de factores activadores de osteoclastos por lesiones óseas metastásicas; producción excesiva de 1,25-dihidroxivitamina D; y la producción excesiva de hormona paratiroidea (PTH) (1).
Los pacientes con hipercalcemia pueden mostrar indicios de afectación o insuficiencia renal (poliuria/polidipsia, isostenuria o hipostenuria en los análisis de orina), además de una serie de otros signos clínicos inespecíficos (anorexia u otro malestar gastrointestinal, letargo, déficits neurológicos, arritmias, etc.). Los indicios claros de cáncer (p. ej., masa palpable en el saco anal, organomegalia marcada, agrandamiento de los ganglios linfáticos periféricos, lesiones cutáneas, masa oral en gatos) pueden ser evidentes en el examen físico (consulte la ).
Cortesía de la Dra. Brooke Britton.
Además de la hipercalcemia, pueden presentar anomalías en los análisis de sangre, como linfocitosis marcada, linfoblastos visibles/circulantes en el frotis sanguíneo, hiperglobulinemia, citopenias, azoemia o elevaciones de las enzimas hepáticas.
La toma de imágenes puede revelar una masa mediastínica craneal o nódulos pulmonares metastásicos, organomegalia, metástasis ganglionares u óseas, o derrame neoplásico.
Al evaluar la hipercalcemia en perros y gatos, el veterinario debe medir la concentración de calcio ionizado además de la concentración de calcio total, ya que la concentración de calcio ionizado caracteriza con mayor precisión la importancia de la hipercalcemia. Las concentraciones de calcio ionizado >1,4-1,5 mmol/L se consideran dentro del intervalo hipercalcémico.
Perlas y trampas
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Se debe considerar la medición de las concentraciones de PTH, vitamina D y PTHrP cuando el examen físico, los hallazgos clinicopatológicos y la toma de imágenes no sean útiles para determinar la causa de la hipercalcemia ionizada.
Las concentraciones de PTH suelen ser bajas frente a una concentración elevada de calcio ionizado cuando hay cáncer y la función renal es normal.
En el caso de la hipercalcemia secundaria a un tumor paratiroideo (hiperparatiroidismo primario), las concentraciones de PTH se encuentran dentro del intervalo normal a alto; estos resultados deben motivar el uso de la ecografía cervical, si está disponible, para buscar una masa paratiroidea.
Las concentraciones elevadas de PTHrP suelen indicar la presencia de cáncer subyacente. Sin embargo, la PTHrP es indetectable en la mayoría de los pacientes, según la experiencia del autor, incluso cuando el cáncer está presente (2).
El tratamiento de la hipercalcemia paraneoplásica suele centrarse en la corrección de los déficits de hidratación, la diuresis, la quimioterapia antineoplásica cuando corresponda y el uso de esteroides, si se justifica. Además, se pueden utilizar bisfosfonatos (p. ej., pamidronato, zoledronato) para controlar las concentraciones de calcio.
Se debe realizar una diuresis líquida con solución salina (NaCl al 0,9 %), ya que el contenido relativamente alto de sodio de este líquido compite con el calcio por la absorción tubular renal, lo que aumenta la calciuresis.
Los bisfosfonatos inhiben la actividad osteoclástica y, a menudo, disminuyen las concentraciones de calcio de manera rápida y marcada. Debido a la escasa absorción oral de alendronato, se prefiere el pamidronato o el zoledronato administrados por vía parenteral para mejorar la hipercalcemia en pacientes con cáncer. Este tratamiento se administra en forma de infusión intravenosa y, por lo general, se reserva para pacientes con hipercalcemia de moderada a grave y buena funcionalidad renal.
Los esteroides como la dexametasona, la prednisolona (en perros o gatos) o la prednisona (en perros) deben reservarse para los casos de hipercalcemia moderada o grave en los que ya se haya establecido un diagnóstico definitivo de cáncer, ya que el uso de estos fármacos puede dificultar la interpretación de las pruebas de diagnóstico y la confirmación del diagnóstico. Los esteroides también pueden inducir resistencia a ciertos fármacos de quimioterapia, si se usan prematuramente o de manera inadecuada.
Las opciones de tratamiento para la hipercalcemia paraneoplásica son las siguientes:
Para la hipercalcemia leve (concentración de calcio ionizado, 1,5-1,9 mmol/L) con signos clínicos mínimos:
Diuresis líquida con solución salina (NaCl al 0,9 %): idealmente por vía IV, pero la vía SC es una alternativa si la hospitalización no es factible.
Para la hipercalcemia de moderada a grave (concentración de calcio ionizado >1,9 mmol/L) con o sin signos clínicos:
Diuresis agresiva de líquidos para pacientes hospitalizados con solución salina (NaCl al 0,9 %), IV (1,5-2 veces las tasas de líquidos de mantenimiento después de la corrección de los déficits de hidratación existentes).
Bisfosfonatos:
Zoledronato (perros, gatos): 0,1-0,25 mg/kg diluido en 60 mL de solución salina (NaCl al 0,9 %), IV, como CRI durante 15 minutos cada 2-4 semanas, dependiendo de la respuesta clínica, sin superar la dosis total de 4 mg por infusión intravenosa). El zoledronato es 100-1000 veces más potente que el pamidronato y, por lo tanto, se prefiere debido a su mayor eficacia y tiempo de infusión intravenosa mucho más corto (3).
Furosemida: para pacientes con hipercalcemia resistente al tratamiento, con hidratación total y competencia renal: 2-4 mg/kg, IV, SC o por vía oral, cada 8-12 horas en perros, o 0,25-2 mg/kg, IV, SC o por vía oral, cada 8-12 horas en gatos, dependiendo de la respuesta clínica
Terapia con esteroides:
Prednisona: en perros, 1-2 mg/kg, por vía oral, cada 24 horas, dependiendo de la respuesta clínica
Prednisolona: en perros y gatos, 1-2 mg/kg, por vía oral, cada 24 horas, dependiendo de la respuesta clínica
Fosfato sódico de dexametasona: 0,1-0,2 mg/kg, IV, cada 24 horas, dependiendo de la respuesta clínica (entorno de hospitalización)
Hipoglucemia en pequeños animales
La causa más común de hipoglucemia paraneoplásica en perros es el insulinoma, que surge de las células β pancreáticas. Los tumores funcionales de células β pancreáticas liberan cantidades excesivas de insulina; también pueden liberar factores de crecimiento similares a la insulina 1 y 2 (IGF-1 e IGF-2). El diagnóstico de insulinoma suele respaldarse mediante la identificación de una hipoglucemia persistente y marcada (concentración de glucosa en sangre <60 mg/dL), así como de una concentración sérica de insulina inadecuadamente normal o elevada en presencia de hipoglucemia, medida mediante el emparejamiento insulina-glucosa.
La toma de imágenes abdominales (ecografía o TC) puede revelar una masa pancreática; sin embargo, no siempre es evidente un tumor primario definitivo, y <50 % de los insulinomas caninos se identifican con facilidad en la ecografía (4). Sin embargo, los tumores muy pequeños o no visibles son capaces de producir una hipoglucemia profunda.
Los insulinomas son tumores muy metastásicos; muchos pacientes tienen, al menos, diseminación microscópica de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Los pacientes afectados suelen desarrollar convulsiones hipoglucémicas, letargo/debilidad, pérdida de peso u otros signos clínicos inespecíficos que se atribuyen al tumor. Sin embargo, algunos pacientes son notablemente capaces de compensar la hipoglucemia, sobre todo si es de larga duración, y pueden mostrar solo signos clínicos sutiles, si es que los hay.
El tratamiento del insulinoma incluye la extirpación quirúrgica de la masa pancreática si se visualiza, o la laparotomía exploratoria con pancreatectomía parcial incluso si no se visualiza una masa. Si la cirugía no es factible (es decir, si hay muchas metástasis en el momento del diagnóstico), o si la hipoglucemia persiste o vuelve a aparecer después del tratamiento quirúrgico, se puede iniciar el tratamiento médico de la hipoglucemia con prednisona, diazóxido, octreotida o pasireotida, o el fármaco quimioterapéutico estreptozotocina:
La prednisona mitiga la hipoglucemia al disminuir la sensibilidad a la insulina y aumentar la producción endógena de glucosa hepática (5).
El diazóxido suprime la liberación de insulina de las células β, estimula la gluconeogénesis y la glucogenólisis hepáticas, e inhibe la absorción celular de glucosa. Las tasas de respuesta se acercan al 70 % en pacientes con insulinoma (5).
La octreotida inhibe la síntesis y la secreción de insulina por parte de las células β pancreáticas y resuelve la hipoglucemia en aproximadamente el 50 % de los perros (5). La pasireotida es un nuevo análogo de la somatostatina con una mayor afinidad por el subtipo 5 del receptor de somatostatina (6).
La estreptozotocina requiere diuresis intensiva durante su administración debido a su nefrotoxicidad. Además, es un fármaco altamente emético y puede causar elevaciones de enzimas hepáticas y mielodepresión (5). Dado el potencial de efectos secundarios significativos y el beneficio cuestionable a largo plazo de esta terapia, la estreptozotocina rara vez se usa.
Las opciones de tratamiento para la hipoglucemia paraneoplásica debido al insulinoma son las siguientes:
Prednisona o prednisolona: 0,25 mg/kg, por vía oral, cada 12 horas; con aumento a 1 mg/kg cada 24 horas, dependiendo de la respuesta clínica. Estos esteroides se pueden usar a largo plazo si es necesario.
Diazóxido: dosis inicial de 5 mg/kg, por vía oral, cada 12 horas, aumentada gradualmente hasta un máximo de 30 mg/kg cada 24 horas, dependiendo de la respuesta clínica. El diazóxido se puede utilizar a largo plazo si es necesario.
Octreótido: 10-40 μg, SC, cada 8-12 horas, dependiendo de la respuesta clínica.
Para el tratamiento de emergencia de una crisis hipoglucémica, se puede administrar solución de dextrosa al 50 % (0,5-1 mL/kg [o, prácticamente, 1-5 mL] diluido a 1:3 con solución salina [NaCl al 0,9 %] IV lenta durante 10 minutos, según sea necesario para revertir los signos clínicos, pero no necesariamente para normalizar la glucemia). Se deben evitar las emboladas grandes de dextrosa (que se acerquen a 1 g/kg), ya que pueden estimular la liberación de insulina y causar hipoglucemia de rebote. A continuación, los pacientes continúan con líquidos IV que contienen dextrosa (2,5-5 %); se debe evitar la solución de dextrosa al 5 % como único líquido IV para la administración de suplementos de glucosa, ya que puede causar hiponatremia.
Cortesía de la Dra. Brooke Britton.
Por último, se puede utilizar la modificación de la dieta para intentar mitigar la hipoglucemia. Deben administrarse, en pequeñas cantidades y con frecuencia a lo largo del día, dietas equilibradas que incluyan carbohidratos complejos. Se deben evitar los azúcares simples.
Los tumores hepáticos (adenocarcinoma / adenoma hepatocelular) y los tumores de músculo liso (leiomiosarcoma/leiomioma) originados en el estómago, el bazo, el hígado o el tracto intestinal causan hipoglucemia principalmente a través de la producción de células tumorales de IGF-2 (7). La mayoría de los tumores que no son de células de los islotes que causan hipoglucemia son más grandes y se identifican con más facilidad en la palpación abdominal o en la toma de imágenes (consulte la ). La cirugía para extirpar el tumor (con o sin quimioterapia posoperatoria, si se justifica, como en el caso de los tumores de alto grado) en general resuelve la hipoglucemia.
Hiperestrogenismo en pequeños animales
El hiperestrogenismo se suele asociar con los tumores de células de Sertoli, que se presentan en el 25-50 % de los perros con esta enfermedad, aproximadamente la mitad de los tumores de células de Sertoli caninos se desarrollan en testículos criptorquídeos (8). Este síndrome paraneoplásico no se ha notificado en gatos.
Otros tumores testiculares (seminoma, tumor de células intersticiales) y tumores de células de la granulosa ovárica también pueden causar hiperestrogenismo. El hiperestrogenismo se presenta a través de la producción directa de estrógenos por parte de las células neoplásicas (8).
Los signos clínicos de hiperestrogenismo incluyen alopecia simétrica, adelgazamiento epidérmico, ginecomastia, hiperpigmentación, atrofia peneana, prepucio péndulo, galactorrea y atrofia prostática o prostatomegalia (consulte la ). El aumento de las concentraciones de estrógeno también puede causar toxicosis de la médula ósea, caracterizada por hipoplasia progresiva de la médula ósea o aplasia/pancitopenia, debido a que el aumento de las concentraciones de estrógeno afecta notablemente la diferenciación y la función de las células de la médula ósea.
Cortesía de la Dra. Brooke Britton.
Los signos clínicos de hiperestrogenismo suelen resolverse con la extirpación del tumor; sin embargo, la resolución puede ser gradual. En el caso de los perros con mielotoxicosis grave en el momento del diagnóstico que conduce a anemia aplásica, pueden aparecer signos de sangrado gastrointestinal, debilidad, taquicardia, epistaxis e infección o septicemia, y las tasas de mortalidad son altas.
En perros con signos de hiperestrogenismo, el tumor de células de Sertoli debe ser un diagnóstico diferencial, independientemente de la presencia de una masa testicular, y la toma de imágenes es esencial para investigar un testículo criptorquídeo. Los perfiles hormonales en perros podrían revelar elevaciones significativas en la concentración plasmática de estradiol; una relación testosterona:estradiol baja; baja expresión de 5-α-reductasa de tipo 1; o una baja concentración plasmática de testosterona (9).
El tratamiento del hiperestrogenismo consiste en la extirpación quirúrgica del tumor primario, con o sin terapia antineoplásica adicional, si hay enfermedad residual o metástasis. Los signos clínicos suelen mejorar o resolverse con la extirpación del tumor primario; sin embargo, la mejora o resolución puede tardar varios meses.
Las tasas de morbilidad y mortalidad son altas en los perros que desarrollan mielotoxicosis.
Acromegalia en pequeños animales
En los gatos, la acromegalia es el síndrome causado por la secreción excesiva de hormona del crecimiento (GH) (hipersomatotropismo) por un adenoma hipofisario funcional de la porción distal (10).
La acromegalia es más común en los gatos macho que en los gatos hembra, y no hay predisposición por raza.
En los perros, la acromegalia es comúnmente causada por la secreción de GH inducida por progestina por el epitelio ductal mamario (10). Los tumores mamarios y los tumores hipofisarios son causas adicionales poco comunes en los perros. La acromegalia es poco frecuente en los perros. La GH disminuye los receptores de insulina e interfiere en la señalización y el procesamiento de los posreceptores; la exposición crónica a la GH provoca un crecimiento excesivo de los tejidos conectivos, los huesos y las vísceras (10).
En la mayoría de los gatos con acromegalia, la diabetes mellitus y la resistencia a la insulina se diagnostican al principio. Con el tiempo, los gatos afectados desarrollan un crecimiento excesivo del tejido conectivo, los huesos y las vísceras (consulte la ), así como disfunción orgánica.
Cortesía de la Dra. Brooke Britton.
Muchos efectos de la GH están mediados por el IGF-1. La medición del IGF-1 sigue siendo la forma más práctica de confirmar el hipersomatotropismo felino junto con el examen físico y los hallazgos clínicos.
El pronóstico a largo plazo de los gatos con acromegalia es desfavorable. Sin embargo, las opciones de tratamiento incluyen cirugía en casos seleccionados, monitoreo de la glucosa en el hogar y terapia con insulina, radioterapia, análogos de la somatostatina (p. ej., octreotida, pasireotida) y alimentación con una dieta baja en carbohidratos.
Conceptos clave
El cáncer es una causa común de hipercalcemia en perros y gatos.
El insulinoma es una causa común de hipoglucemia paraneoplásica en perros.
El hiperestrógeno se asocia comúnmente con los tumores de células de Sertoli.
Para más información
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Greco DS. Endocrine causes of calcium disorders. Top Companion Anim Med. 2012;27(4):150-155. doi:10.1053/j.tcam.2012.11.001
Consulte también el contenido para los propietarios de mascotas sobre trastornos de los nervios periféricos en perros y gatos.
Referencias
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Vasilopulos RJ, Mackin A. Humoral hypercalcemia of malignancy: diagnosis and treatment. Compend Cont Ed Small Anim Pract North Am Ed. 2003;25(2):129-137.
Milner RJ, Farese J, Henry CJ, Selting K, Fan TM, de Lorimier L-P. Bisphosphonates and cancer. J Vet Intern Med. 2004;18(5):597-604. doi:10.1111/j.1939-1676.2004.tb02593.x
Tobin RL, Nelson RW, Lucroy MD, et al. Outcome of surgical versus medical treatment of dogs with beta cell neoplasia: 39 cases (1990–1997). J Am Vet Med Assoc. 1999;215(2):226-230.
Nelson RW. Beta-cell neoplasia: insulinoma. In: Feldman EC, Nelson RW, Reusch CE, Scott-Moncrieff JCR, Behrend N. Canine and Feline Endocrinology. 4th ed. Elsevier; 2015:348-375.
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Leifer CE, Peterson ME, Matus RE, et al. Hypoglycemia associated with nonislet cell tumor in 13 dogs. J Am Vet Med Assoc. 1985;186(1):53-55. doi:10.2460/javma.1985.186.01.53
Weaver AD. Survey with follow-up of 67 dogs with testicular Sertoli cell tumours. Vet Rec. 1983;113(5):105-107. doi:10.1136/vr.113.5.105
Mischke R, Meurer D, Hoppen H-O, Ueberschär S, Hewicker-Trautwein M. Blood plasma concentrations of oestradiol-17B, testosterone, and testosterone/estradiol ratio in dogs with neoplastic and degenerative testicular diseases. Res Vet Sci. 2002;73(3):267-272. doi:10.1016/S0034-5288(02)00100-5
Hurty Ca, Flatland B. Feline acromegaly: a review of the syndrome. J Am Anim Hosp Assoc. 2005;41(5):292-297. doi:10.5326/0410292
