A leishmaniose é causada por parasitas protozoários do gênero Leishmania. Em cães, os principais sinais clínicos variam de lesões cutâneas localizadas até doença sistêmica. O diagnóstico baseia-se com frequência em testes sorológicos quantitativos, como ensaios de imunofluorescência ou ELISA. As opções terapêuticas incluem o uso combinado de alopurinol com miltefosina ou de alopurinol com antimoniato de meglumina.
A leishmaniose é causada por parasitas protozoários do gênero Leishmania. A leishmaniose é uma zoonose importante.
Entre os animais não humanos, a maioria dos casos clínicos é relatada em cães. Gatos, cavalos e outros mamíferos também podem ser infectados (consulte também Leishmaniose em gatos).
A leishmaniose também é denominada internacionalmente como leishmaniasis, especialmente quando se refere a casos em humanos; contudo, os termos são por vezes utilizados de forma intercambiável.
Etiologia e fisiopatologia da leishmaniose em cães
Os agentes etiológicos da leishmaniose são parasitas protozoários do gênero Leishmania (ordem Trypanosomatida, família Trypanosomatidae, subfamília Leishmaniinae). Mais de 23 espécies de Leishmania já foram descritas, e a maioria é zoonótica.
O parasita do gênero Leishmania mais importante a afetar animais domésticos é Leishmania infantum. Os cães são o principal hospedeiro reservatório de L. infantum (1).
Com base no sequenciamento genético, Leishmania chagasi foi sinonimizada com a L. infantum; entretanto, diferenças antigênicas podem caracterizá-las como cepas distintas (2).
Leishmania braziliensis e espécies relacionadas causam leishmaniose mucocutânea.
Patogênese da leishmaniose em cães
Leishmania é um parasita difásico que completa seu ciclo de vida em dois hospedeiros: um flebotomíneo, que abriga a forma promastigota flagelada e extracelular, e um mamífero, no qual se desenvolve a forma amastigota intracelular do parasita.
Acredita-se que os cães sejam mais comumente infectados por promastigotas de Leishmania depositadas na pele por meio das picadas de flebotomíneos infectados. As promastigotas invadem os macrófagos do hospedeiro e se replicam como amastigotas intracelulares (3) (ver ).
Fotomicrografia de aspirado por agulha fina do baço de um cão com leishmaniose. Observam-se amastigotas livres de Leishmania infantum no fundo hemodiluído, bem como no interior do citoplasma de um macrófago. As amastigotas de diferentes espécies de Leishmania são, em geral, morfologicamente indistinguíveis entre si, mas podem ser diferenciadas por análise molecular. Coloração de Wright-Giemsa; barra de escala = 10 mcm.
Cortesia do Dr. Gad Baneth.
O período de incubação da leishmaniose pode durar de meses a anos, durante o qual o parasita se dissemina por todo o organismo do hospedeiro, principalmente para os órgãos do sistema hemolinfático.
As respostas imunes geradas no momento da infecção por L. infantum e posteriormente parecem ser o fator mais importante para determinar se uma infecção crônica subclínica irá progredir para doença clínica (4).
Idade, raça, genética do hospedeiro, estado nutricional, doenças infecciosas e não infecciosas concomitantes, condições ou tratamentos imunossupressores, bem como outros fatores, também podem influenciar a progressão de uma infecção subclínica por Leishmania para uma infecção com sinais clínicos e/ou anomalias clínico-patológicas da doença.
Epidemiologia da leishmaniose em cães
Prevalência e distribuição geográfica da leishmaniose em cães
A leishmaniose é endêmica em mais de 89 países; é prevalente na Europa, África, Ásia e América do Sul e Central. A leishmaniose é transmitida verticalmente em cães nos Estados Unidos e em outras partes do mundo. Ela também é uma preocupação em países não endêmicos, onde a doença importada representa um problema para a medicina veterinária e a saúde pública (5).
A L. braziliensis está disseminada em regiões da América do Sul e pode apresentar sobreposição geográfica com a L. infantum.
Em áreas onde a leishmaniose é endêmica, a porcentagem de cães portadores da infecção é muito maior do que a de cães que manifestam a doença. Diversos estudos realizados em áreas endêmicas demonstraram que as taxas de infecção na população canina em geral variam de 5 a 30%, mas podem atingir valores superiores a 60% em áreas altamente endêmicas (6, 7, 8, 9). Entretanto, apenas cerca de 10% dos cães infectados manifestam sinais clínicos (10, 11).
Transmissão da leishmaniose em cães
Duas principais vias de transmissão da leishmaniose em cães foram confirmadas: a transmissão vetorial por meio das picadas de flebotomíneos fêmeas e a transmissão vertical da mãe para o filhote. A transmissão por flebotomíneos é um processo complexo que requer adaptação específica entre o hospedeiro vetor e a espécie de Leishmania transmitida (12, 13).
Pérolas e Armadilhas
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Existem numerosas espécies de flebotomíneos, das quais apenas uma minoria atua como vetores competentes de Leishmania. Cães com ou sem sinais clínicos de leishmaniose são infecciosos para flebotomíneos e podem transmitir parasitas do gênero Leishmania.
A transmissão vertical congênita da infecção por L. infantum de uma matriz infectada para sua prole já foi relatada.
Foi demonstrado que a transmissão por transfusão de hemoderivados provenientes de cães infectados causa infecção por L. infantum nos receptores. A transmissão direta de cão para cão por contato já foi relatada como um modo provável de transmissão em diversos casos nos quais brigas domiciliares ou o contato com cães doentes constituíram as únicas formas conhecidas de exposição (14).
Achados clínicos da leishmaniose em cães
Uma ampla variedade de sinais clínicos e alterações clínico-patológicas são comuns na leishmaniose em cães.
Em cães, as manifestações clínicas incluem lesões cutâneas, mucocutâneas e oculares; sinais clínicos sistêmicos; e sinais neurológicos. Lesões oculares, cutâneas e mucocutâneas podem se desenvolver com ou sem outros sinais de doença sistêmica. A doença pode ser fatal quando se desenvolve doença renal crônica grave.
O histórico típico relatado por tutores de cães com leishmaniose inclui o aparecimento de lesões cutâneas, alterações oculares e outros sinais. Esses sinais clínicos são frequentemente acompanhados por mucosas pálidas, perda de peso, intolerância ao exercício e letargia.
Os principais achados do exame físico da leishmaniose em cães incluem anomalias dérmicas, linfadenomegalia, doença ocular, esplenomegalia e hepatomegalia.
Outros achados clínicos da leishmaniose em cães, além das anomalias dérmicas, incluem poliúria/polidipsia decorrentes de doença renal, epistaxe, vômitos, diarreia, alterações oculares e claudicação resultante de lesões articulares, musculares ou ósseas. Anomalias neurológicas e neuromusculares, bem como distúrbios vasculares, também foram documentadas na leishmaniose em cães.
As lesões dérmicas associadas à leishmaniose em cães incluem dermatite esfoliativa com ou sem alopecia (ver ), dermatite erosivo-ulcerativa, dermatite nodular, dermatite papular, dermatite pustular e anomalias ungueais, como onicogrifose. As lesões cutâneas podem ser generalizadas ou localizadas, ocorrendo mais comumente na face, orelhas e membros.
Cão com leishmaniose. Observam-se blefarite bilateral e dermatite esfoliativa na face do cão.
Cortesia do Serviço de Dermatologia Veterinária, Hospital Clínic Veterinari da Universitat Autònoma de Barcelona (HCV-UAB).
Lesões mucocutâneas e mucosas ulcerativas ou nodulares (orais, genitais e nasais) também são observadas em cães com leishmaniose.
Uma forma leve de dermatite papular já foi relatada em cães sem outros sinais da doença ou anomalias clínico-patológicas.
As lesões oculares ou perioculares incluem blefarite (esfoliativa, ulcerativa ou nodular); conjuntivite (nodular) e ceratoconjuntivite (comum ou seca); e uveíte anterior.
Anomalias clínico-patológicas também são muito comuns na infecção por L. infantum em cães.
Os achados hematológicos incluem anemia não regenerativa, normocítica, normocrômica de leve a moderada, e leucocitose (neutrofilia) ou leucopenia (linfopenia e neutropenia; ver Alterações do leucograma em animais). A trombocitopenia é menos comum.
A doença está associada a uma resposta de anticorpos acentuada, que não confere proteção. Portanto, as anomalias bioquímicas séricas mais consistentes em cães com leishmaniose são a hiperproteinemia sérica com hiperglobulinemia (beta e/ou gamaglobulinemia policlonal) e a hipoalbuminemia, frequentemente expressas como uma redução da relação albumina:globulina. Hiperglobulinemia acentuada sem causa aparente em cães provenientes de regiões endêmicas para Leishmania é compatível com leishmaniose.
Algumas alterações patológicas renais estão presentes na maioria dos cães com leishmaniose; entretanto, podem não ser clinicamente aparentes. A elevação acentuada da atividade das enzimas hepáticas ou a azotemia renal é observada apenas em uma minoria dos cães infectados por Leishmania. A insuficiência renal subsequente devido à glomerulonefrite por complexos imunes pode eventualmente se desenvolver e acredita-se ser a principal causa de óbito. A proteinúria deve ser avaliada e a doença renal estadiada por meio da mensuração da relação proteína:creatinina urinária (ver Doença renal crônica), entre outros marcadores renais e urinários.
Para facilitar a padronização do tratamento e dos estudos epidemiológicos e clínicos, foram desenvolvidos esquemas de estadiamento clínico da leishmaniose em cães (15).
Lesões da leishmaniose em cães
O achado histopatológico típico da leishmaniose em cães é a inflamação granulomatosa e linfoplasmocitária associada a um número variável de amastigotas de Leishmania no interior de macrófagos.
A imunidade protetora contra parasitas de Leishmania é mediada por células T auxiliares CD4+do tipo 1 e pela ativação de uma complexa cascata de mediadores de citocinas, como o IFN-gama. Níveis elevados de complexos imunes circulantes e de anticorpos antinucleares podem ser detectados em cães com leishmaniose, e, à medida que a infecção progride, esses complexos imunes são depositados nos rins, vasos sanguíneos e articulações.
A glomerulonefrite é uma característica marcante da leishmaniose.
Diagnóstico da leishmaniose em cães
Achados clínico-patológicos
Testes sorológicos
Exame citológico e histológico
Ensaio de reação em cadeia de polimerase (PCR)
O diagnóstico da leishmaniose em cães é difícil e requer uma abordagem integrada que inclua tanto a avaliação clínico-patológica quanto testes laboratoriais específicos (15).
Deve-se obter um histórico médico detalhado do paciente (incluindo histórico de viagens a áreas endêmicas) e realizar um exame físico minucioso.
Os testes diagnósticos para leishmaniose em cães incluem hemograma completo, perfil bioquímico, urinálise e um ou mais testes específicos para confirmar a infecção.
Os testes sorológicos quantitativos são os mais indicados para o diagnóstico da leishmaniose e são particularmente sensíveis quando sinais clínicos compatíveis estão presentes (16). Níveis de anticorpos acima dos pontos de corte diagnósticos são observados na maioria dos cães afetados.
Diversos métodos sorológicos quantitativos para a detecção de anticorpos anti-Leishmania foram desenvolvidos, incluindo ensaios de imunofluorescência indireta, ELISA e testes de aglutinação direta. Antígenos recombinantes purificados, como o rK39, também são utilizados para a detecção da leishmaniose em cães e humanos em diversos formatos rápidos de fluxo lateral, como testes de triagem. Entretanto, esses ensaios sorológicos rápidos apresentam desempenho diagnóstico variável.
Reatividade cruzada sorológica com diferentes espécies de Leishmania e tripanossomas pode ser observada em regiões onde a infecção por Trypanosoma é prevalente, particularmente com Trypanosoma cruzi em áreas onde é endêmico (grande parte da América do Sul, América Central, México e sul dos Estados Unidos) (17).
Amastigotas de Leishmania podem ser demonstradas por avaliação citológica de aspirados de linfonodos, baço, lesões cutâneas, fígado, medula óssea, articulações ou outros fluidos biológicos, corados pela coloração de Giemsa ou por corantes comerciais rápidos (18). Como o parasita similar T. cruzi também apresenta uma forma amastigota com cinetoplasto, em regiões onde o T. cruzi é endêmico, a visualização de amastigotas não confirma necessariamente o diagnóstico de infecção por Leishmania.
A detecção de amastigotas de Leishmania por avaliação citológica é, por vezes, pouco conclusiva devido ao baixo número de parasitas detectáveis, mesmo em cães com doença em fase avançada.
Parasitas de Leishmania também podem ser observados em cortes histológicos de biópsias de pele ou de outros órgãos infectados, fixados em formalina e incluídos em parafina. A identificação de parasitas no interior de macrófagos teciduais pode ser difícil em espécimes histológicos; a imunomarcação por coloração imuno-histoquímica pode confirmar a presença de Leishmania no tecido.
A detecção da infecção por Leishmania em cães com infecção subclínica, para fins como importação para países não endêmicos ou utilização como doadores de sangue, pode exigir técnicas sorológicas quantitativas e de PCR.
A detecção de DNA específico do parasita por ensaio de PCR permite um diagnóstico sensível e específico da infecção. Diversos ensaios, com várias sequências-alvo utilizando DNA genômico ou DNA do cinetoplasto (kDNA), foram desenvolvidos para a leishmaniose em cães. Ensaios de PCR podem ser realizados com DNA extraído de tecidos ou sangue, ou até mesmo de espécimes histológicos.
Ensaios com base no kDNA são os mais sensíveis para a detecção direta da leishmaniose em tecidos infectados; entretanto, foi demonstrado que essas sequências apresentam variabilidade ao longo do tempo. Amostras de medula óssea, linfonodos ou baço são superiores ao sangue para a maioria das técnicas atuais de PCR (19).
Tratamento da leishmaniose em cães
Medicamentos antiprotozoários
Imunoterapia
Medicamentos antiprotozoários para tratamento da leishmaniose em cães
O tratamento da leishmaniose em cães frequentemente não proporciona cura esterilizante. Cães tratados podem permanecer como portadores da infecção e apresentar recidivas.
O principal protocolo para o tratamento da leishmaniose em cães inclui a inibição do metabolismo da fosfofrutoquinase do parasita com antimoniato de N-metilglucamina (50 a 100 mg/kg, por via subcutânea, a cada 24 horas, por 4 a 6 semanas). O antimoniato de N-metilglucamina pode causar dor e inflamação no local da injeção, raramente pancreatite, e potencialmente nefrotoxicidade. A recrudescência ou recidiva pode ocorrer após 6 a 12 meses.
A miltefosina desregula a homeostase do cálcio do parasita e inibe a citocromo c oxidase, levando à morte celular semelhante à apoptose. A miltefosina (2 mg/kg, por via oral, a cada 12 horas, por 28 dias) pode ser combinada com alopurinol (10 mg/kg, por via oral, a cada 12 horas, por 6 a 12 meses ou por período mais prolongado, conforme necessário). Os efeitos colaterais incluem disorexia, vômito e diarreia. A recrudescência ou recidiva pode ocorrer após 4 a 6 meses.
O alopurinol pode ser utilizado como agente terapêutico único (10 mg/kg, por via oral, a cada 12 horas, por 6 a 12 meses ou por período mais prolongado, conforme necessário). É capaz de interromper a síntese de RNA e interferir na síntese proteica. Os efeitos colaterais incluem cristalúria por xantina e urolitíase, mineralização renal e nefrolitíase. A recrudescência ou recidiva pode ocorrer após 4 a 6 meses.
Se o antimoniato de meglumina ou a miltefosina em combinação com alopurinol não estiverem disponíveis, a paromomicina (4 mg/kg, por via subcutânea, a cada 12 horas, por 3 semanas) pode ser administrada. A paromomicina é um inibidor da síntese proteica bacteriana por meio da ligação irreversível à subunidade ribossômica 30S nas mitocôndrias. A paromomicina pode causar nefrotoxicidade e ototoxicidade. A recrudescência ou recidiva pode ocorrer após 3 a 4 meses.
Cães tratados para leishmaniose podem permanecer infecciosos para flebotomíneos e perpetuar a transmissão da doença. A interrupção do tratamento com alopurinol é recomendada apenas quando os sinais clínicos desaparecem, as alterações hematológicas, bioquímicas séricas e na urinálise se resolvem, e o animal se torna soronegativo ou apresenta baixa soropositividade em testes sorológicos quantitativos.
Em cães doentes muito suscetíveis, o tratamento pode ser extremamente prolongado, chegando a ser necessário por toda a vida. Entretanto, os efeitos adversos do tratamento podem ser frequentes e devem ser monitorados.
Imunoterapia para tratamento da leishmaniose em cães
O desfecho da infecção por Leishmania em um cão depende, em grande parte, da resposta imunológica do hospedeiro. Portanto, tratamentos capazes de potencializar a função do sistema imunológico podem representar um meio alternativo de combate à infecção.
O único medicamento imunoterapêutico disponível comercialmente, específico para o tratamento da leishmaniose em cães é a domperidona. Licenciada como medicamento imunoterapêutico para a leishmaniose em cães na Europa, a domperidona (0,5 mg/kg, por via oral, a cada 24 horas, por 4 semanas) é um antagonista dopaminérgico do receptor D2 que pode potencializar a resposta imunológica (20). Esse medicamento imunoterapêutico pode ser administrado a cães não infectados para prevenir a infecção e a cães infectados assintomáticos para prevenir o desenvolvimento da doença. A domperidona também está disponível para uso veterinário nos Estados Unidos; entretanto, ela não é licenciada para essa finalidade nesse país.
Nucleotídeos dietéticos e o suplemento dietético “composto ativo correlacionado com hexose” são comercializados para o tratamento de cães com leishmaniose. Esses nucleotídeos não são medicamentos licenciados para o tratamento da leishmaniose; em vez disso, são suplementos alimentares que podem fortalecer o sistema imunológico e potencializar as respostas imune inata e adaptativa. O “composto ativo correlacionado com hexose” parece ser útil para reduzir a progressão da doença em cães infectados assintomáticos e também pode ser recomendado como suplemento ao tratamento padrão em cães doentes (21, 22).
Prevenção da leishmaniose em cães
Inseticidas tópicos repelentes específicos reduzem efetivamente as picadas de flebotomíneos e a transmissão da infecção por L. infantum (ver a tabela ). A aplicação de inseticidas protetores é recomendada para cães em áreas endêmicas para Leishmania, cães que viajam para áreas endêmicas e cães infectados (para reduzir o potencial de transmissão).
Inseticidas com eficácia contra flebotomíneos
Princípio(s) ativo(s) | Dose (faixa) | Aplicação | Início da proteção | Duração da proteção |
|---|---|---|---|---|
Deltametrina | 40 mg/g | Coleira | 7 dias | 1 ano |
Flumetrina, imidacloprida | 56 mg/g | Coleira | Desconhecido | 8 meses |
Permetrina | 47,6 mg/kg | Pipeta | 24–48 h | 2 semanas |
Não se aplica | Spray | Imediato | 2–3 dias | |
Permetrina, dinotefurano, piriproxifeno | 46,6–158,8 mg/kg | Pipeta | 24–48 h | 4 semanas |
Permetrina, fipronil | 50,5–160 mg/kg | Pipeta | 24–48 h | 4 semanas |
Permetrina, imidacloprida | 50–125 mg/kg | Pipeta | 24–48 h | 3–4 semanas |
Permetrina, indoxacarbe | 48–96 mg/kg | Pipeta | 24–48 h | 3–4 semanas |
Adaptado de Miró G, Petersen C, Cardoso L, et al. Novel areas for prevention and control of canine leishmaniosis. Trends Parasitol. 2017;33(9)718-730. doi:10.1016/j.pt.2017.05.005 | ||||
Inseticidas com eficácia contra flebotomíneos incluem os piretroides (deltametrina, flumetrina, permetrina), imidacloprida, dinotefurano, piriproxifeno, fipronil e indoxacarbe. Uma coleira impregnada com deltametrina e uma formulação spot-on (pipeta de aplicação tópica) de permetrina e imidacloprida demonstraram conferir proteção contra picadas de flebotomíneos.
Nos Estados Unidos, os inseticidas são regulamentados pela EPA e devem ser utilizados de acordo com a rotulagem registrada.
Vacinas comerciais de fração purificada contra a leishmaniose em cães são comercializadas na Europa e no Brasil (ver a tabela ), e outras vacinas encontram-se em desenvolvimento. Entretanto, não há vacinas contra a leishmaniose licenciadas para uso nos Estados Unidos e, quando administradas, devem ser utilizadas sob autorização do USDA.
Vacinas contra a leishmaniose em cães
Composição da vacina | Protocolo de vacinação | Cinética de anticorpos na vacinação inicial | Interferência vacinal nos testes sorológicos | Disponibilidade |
|---|---|---|---|---|
Proteína quimérica recombinante Q Sem adjuvante | Dose inicial por via subcutânea (SC) Reforço anual | Pico: 14 dias após a vacinação inicial Duração: níveis basais aos 180 dias | Ausência de detecção de anticorpos vacinais por testes quantitativos ou testes rápidos | Europa |
Antígeno A2 recombinante de Leishmania donovani Adjuvante de saponina | Três doses iniciais por via subcutânea, com intervalo de 21 dias entre doses consecutivas Reforço anual | Pico: 21 dias após a segunda dose inicial Duração: redução após 6 meses | Detecção de anticorpos vacinais por ELISA | Brasil |
Plasmídeo de DNA contendo o gene LACK Sem adjuvante | Duas doses primárias de vacinação (via intranasal), com intervalo de 15 dias Um reforço a cada 6 meses | Não descrito | Sem detecção de anticorpos vacinais | Europa |
Adaptado de Solano-Gallego L, Cardoso L, Pennisi MG, et al. Diagnostic challenges in the era of canine Leishmania infantum vaccines. Trends Parasitol. 2017; 33(9)706-717. doi:10.1016/j.pt.2017.06.004 | ||||
A domperidona (0,5 mg/kg, por via oral, a cada 24 horas, por 4 semanas a cada 4 meses), disponível em diversos países europeus, é aprovada para a prevenção da leishmaniose em cães.
Risco zoonótico da leishmaniose em cães
A leishmaniose visceral humana causada por L. infantum é um grave problema de saúde pública em áreas onde a leishmaniose é endêmica em cães, e os cães permanecem como o principal reservatório da infecção. A má nutrição e outras doenças que alteram a resposta imunológica, incluindo a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), são reconhecidas como importantes fatores de risco para a leishmaniose em humanos e podem explicar por que essa doença apresenta caráter oportunista.
A coinfecção por HIV e leishmaniose em humanos já foi relatada em mais de 80 países em todo o mundo. O controle da leishmaniose em humanos é estabelecido quando há uma população suficiente de células T CD4+ após o tratamento com terapia antirretroviral combinada.
Os esforços para limitar a infecção por Leishmania em cães e humanos em áreas endêmicas concentram-se na interrupção da transmissão da infecção por meio de medidas de controle de flebotomíneos e na prevenção da infecção canina em nível populacional.
Pontos-chave
A leishmaniose é uma importante zoonose, particularmente na América do Sul e na bacia do Mediterrâneo, bem como no Norte da África e no Oriente Médio. Os cães ainda são considerados um reservatório predominante.
Em regiões onde a doença não é considerada endêmica em humanos, os cães ainda podem se infectar por meio do acasalamento com animais infectados importados de áreas endêmicas ou ao viajar para áreas endêmicas sem proteção contra picadas de flebotomíneos.
A prevenção por meio do uso de inseticidas apropriados e da vacinação, quando disponível, é a melhor estratégia. É improvável que o tratamento resulte em cura esterilizante, e os sinais clínicos podem recrudescer meses a anos após o tratamento.
Para obter mais informações
WHO: Leishmaniasis
CDC: Leishmaniasis
Consulte também conteúdo destinado a responsáveis por animais de estimação sobre a leishmaniose em cães.
Referências
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